Những ngày đầu khởi nghĩa Lam Sơn, ông theo Lê Lợi chiến đấu vùng núi Chí Linh, xông pha tên đạn, ra vào trận mạc[5] trải qua nhiều gian khổ[1].

Năm 1424, trong trận đánh ở ải Khả Lưu, ông dũng cảm xông lên trước hãm trận, thu được toàn thắng, nổi tiếng một thời[1].

Năm 1425, ông cùng các tướng Đinh Lễ, Lê Sát, Lê Triện đánh úp phá quân Minh ở thành Tây Đô, được phong chức Thông hầu[1].

Mùa thu năm 1426, Lê Lợi đang vây thành Nghệ An, sai Lưu Nhân Chú cùng các tướng Bùi Bị, Lê Sát, Lê Khuyển, Lê Nanh mang 2000 quân ra lộ Trường Yên, Thiên Trường, Tân Hưng, Kiến Xương để chặn đường về của quân Minh do Phương Chính, Lý An chỉ huy, khi cánh quân định bỏ Nghệ An đưa quân về cứu Đông Đô[6].

Khi chiếm được các đất Trường Yên, Thiên Trường, Tân Hưng, Kiến Xương ông cùng hội quân với Bùi Bị, Lê Bồi, Lê Vị Tẩu tiến sang địa giới các lộ Khoái Châu, Lạng Giang, Bắc Giang lược định các châu huyện để chặn viện binh của quân Minh từ Khâu Ôn tiến sang[6].

Tháng 3 năm 1427, ông được phong chức Hành quân đô đốc tổng quản, Nhập nội đại tư mã, lĩnh 4 vệ Tiền, Hậu, Tả, Hữu, kiêm coi việc quân Tân vệ. Tới tháng 6 năm đó ông được phong chức Tư không[6].Lê Lợi dặn ông rằng: "Chức tước đã cao thì sớm hôm phải chăm chỉ, không nên trễ nãi, biếng nhác, khiến uổng phí cả công lao". Nói rồi, liền ban cho ông một cái tán (Đại Việt thông sử, Chư thần truyện).

Mùa thu năm 1427, tướng nhà Minh là Liễu Thăng mang 10 vạn quân kéo sang giải vây cho Vương Thông. Lưu Nhân Chú được lệnh cùng Lê Sát mang 1 vạn quân, 5 thớt voi đực lên trước ải Chi Lăng để đợi. Ông cùng hợp mưu với Lê Sát, sai Trần Lựu giả thua để nhử Liễu Thăng ở Chi Lăng rồi tung quân mai phục ra đánh úp. Kết quả quân Lam Sơn chém được Liễu Thăng ở núi Mã Yên, sau đó lại chém Bảo định bá Lương Minh tại trận. Hai tướng Minh còn lại là Hoàng Phúc và Thôi Tụ cố tiến, Lưu Nhân Chú và Lê Sát chặn đánh, giết được 2 vạn người[6].

Sau đó, khi Phúc và Tụ kéo tới Xương Giang mới biết thành này đã bị quân Lam Sơn hạ, phải đóng quân giữa đồng không. Lê Lợi sai Lê Lý cùng Lê Văn An, Lê Khôi mang quân tới tiếp ứng cho Lưu Nhân Chú tổng tiến công quân Minh ở Xương Giang, giết và bắt sống toàn bộ quân địch. Tướng Hoàng Phúc cũng bị bắt.

Mộc Thạnh cầm một cánh quân viện binh khác, nghe tin Liễu Thăng bại trận nên bỏ chạy về. Vương Thông bị vây ngặt ở Đông Quan không còn quân cứu ứng phải xin giảng hoà để rút về nước.

Để giữ đúng lời ước, Lê Lợi và Vương Thông bằng lòng đổi con tin. Thông cử hai tướng Sơn Thọ, Mã Kỳ sang bên quân Lam Sơn còn Lê Lợi sai con cả là Lê Tư Tề cùng Lưu Nhân Chú vào thành Đông Quan.[7]

Ngày 22 tháng 11 năm Đinh Mùi, tức 10 tháng 12 năm 1427, Lưu Nhân Chú theo Lê Lợi và 13 tướng lĩnh tham gia Hội thề Đông Quan với tướng Vương Thông nhà Minh. Quân Minh cam kết rút về nước.[8][9]